Diplômé d'études supérieures en histoire et géographie, avec un mémoire imprimé en 1905 sous le titre Les finances de l'Égypte sous les Lagides, licencié en droit, diplômé de l'École des langues orientales en chinois, Henri Maspero se détourne de la voie tracée par son père Gaston Maspero en égyptologie, pour lui préférer la sinologie et la vietnamologie, et accepte le poste de pensionnaire que lui offre l'EFEO en 1908. Il suit ainsi en Indochine son demi-frère, Georges Maspero, administrateur des Services civils et membre correspondant de l'EFEO en 1903. Il est par la suite nommé professeur de chinois, en remplacement de P. Pelliot, en 1911. Il reste à ce poste jusqu'en 1920, date de sa prise de fonction au Collège de France, à la chaire de langue et littérature chinoise, vacante depuis la mort d'Édouard Chavannes. Son retour à Paris marque une réorientation de ses études vers la pure sinologie.

H. Maspero profite du terrain qui lui est offert, en l'occurrence le Vietnam, pour compléter ses connaissances en matière vietnamologique et sinologique. Sa documentation, qui enrichit alors le fonds vietnamien de la bibliothèque de l'École et plus tard celui de la Société asiatique à laquelle il lègue sa bibliothèque, se compose de nombreuses enquêtes sur le terrain, d'ouvrages anciens, d'estampages recueillis lors de diverses missions.

Dans le domaine de la linguistique, il lui revient le mérite d'avoir instauré une méthode d'analyse comparative des langues thai, chinoise et vietnamienne : Contribution à l'étude du système phonétique des langues thai (1911), méthode déjà au point, mais encore jamais adoptée pour l'étude des langues d'Asie orientale. Il s'attache à une analyse typologique et synchronique, signalant l'influence des moyens d'expression sur les façons de penser, de raisonner. Dans cette optique, il démontre pour la première fois l'existence de distinctions dialectales dans le chinois ancien (Le dialecte de Tch'ang-ngan sous les T'ang, 1921), porte son attention à l'histoire du chinois vulgaire et à ce qui le différencie de la langue littéraire, s'intéresse à l'étude des parlers locaux.

D'un point de vue historique, il étudie méthodiquement les sources vietnamiennes et chinoises recueillies, afin de dégager l'histoire de ces pays des mythes et des légendes qui leur étaient jusque-là associés (« Études d'histoire d'Annam », BEFEO, 1916-1918). L'étude des sociétés thai vivant reculées dans les montagnes lui révèle des analogies avec la Chine primitive.

Le taoïsme et le bouddhisme, intimement liés en Chine, comptent également parmi les sujets qu'il aborde une fois en France. Il se lance notamment dans la lecture des textes taoïques et le déchiffrement des termes techniques, dont il tire matière pour ses cours et la rédaction d'articles.

La Chine antique, sans doute son ouvre la plus importante, paraît en 1927. H. Maspero y définit les conditions géographiques et humaines de la haute antiquité, reconstitue les traditions légendaires, s'attaque aux questions de chronologie, étend ses recherches à la philosophie et à la poésie religieuse. Il oriente par la suite ses travaux vers l'histoire de l'économie, de la société et des religions, des environs de 200 avant notre ère jusqu'aux environs de 600.